Гетеродимерные комплексы серотониновых 5-HT7 и тирозинкиназных TrkB рецепторов как мишень для лечения депрессивных расстройств

Название НИОКТР	Гетеродимерные комплексы серотониновых 5-HT7 и тирозинкиназных TrkB рецепторов как мишень для лечения депрессивных расстройств
Аннотация	Вызовом для здравоохранения является не только рост числа депрессивных расстройств, но и низкая эффективность существующих антидепрессантов, поскольку почти половина пациентов не отвечает на терапию [1]. Такое положение дел заставляет одновременно пересматривать патобиологические основы депрессии и разрабатывать новые терапевтические стратегии. Для антидепрессантной терапии является важным компенсировать дефицит нейротрофической поддержки нейронов и восстановить их синаптическую функцию. Ведущая роль здесь принадлежит нейротрофическому фактору мозга (BDNF), эффекты которого опосредуются специфичным рецептором TrkB. Показано, что адекватный BDNF-TrkB сигналинг является неотъемлемым условием эффекта антидепрессантов [2,3]. Более подробно изучаются и различные аспекты сигналинга серотониновых (5-НТ) рецепторов. В качестве перспективной мишени для разработки новых антидепрессантов, особое внимание привлекает 5-НТ7 подтип [4,5]. Заметной частью фармакологического профиля 5-HT7 рецепторов является формирование гомо- и гетерокомплексов с другими рецепторами, связанными с G-белками (GPCR) [6], так и с не GPCR. Так, показано взаимодействие 5-HT7 рецептора с CD44 – гликопротеин-рецептором гиалуроновой кислоты, который регулирует синаптическое ремоделирование [7]. Также 5-НТ7 рецептор взаимодействует с киназой CDK5, при активации которой происходит гиперфосфорилирование Tau-белка, что провоцирует нарушение синаптической пластичности [8]. Также известно, что 5-HT7 рецептор функционально взаимодействует с тирозинкиназным рецептором тромбоцитарного фактора роста β [9], а кроме того вызывает фосфорилирование TrkB рецептора in vitro [10]. Нами недавно обнаружено, что TrkB рецептор образует гетеромерные комплексы с другим подтипом серотонинового рецептора – 5-HT2A как in vitro, так и in vivo [11]. Более того, в гетерокомплексах значительно снижено базальное фосфорилирование TrkB, как и ответ на активацию TrkB агонистом 7,8-дигидроксифлавоном. При этом блокада 5-НТ2А рецепторов восстанавливает базальное фосфорилирование TrkB [11]. На основании вышеуказанных данных можно предположить физическое и функциональное взаимодействие между 5-HT7 рецептором и TrkB. Обнаружение гетеродимерного комплекса между данными рецепторами существенно продвинуло бы наше понимание функций 5-НТ7 рецептора и позволило более чётко определить фармакологические стратегии модуляции 5-НТ7 рецептора в контексте терапии депрессивных расстройств. Целью данного проекта является доказательство существования комплексов между серотониновыми 5-НТ7 и тирозинкиназными TrkB рецепторами и демонстрация их функциональной значимости. Мы планируем с помощью иммунологических и биофизических методов показать наличие гетеромерных 5-HT7-TrkB комплексов in vitro, а также in vivo, в головном мозге мыши и установить, влияет ли гетеродимеризация с 5-НТ7 рецептором на сигнальную функцию TrkB. Кроме того, с помощью фармакологической активации или блокады 5-НТ7 рецепторов мы собираемся продемонстрировать эффекты на функциональную активность TrkB в структурах мозга мыши, а осуществив длительную фармакологическую активацию 5-HT7 рецепторов у мышей с генетически детерминированным депрессивно-подобным поведением, мы сможем оценить эффекты на поведение животных и функциональное состояние TrkB рецепторов. Оснований сомневаться в достижимости результатов нет, поскольку в лаборатории нейрогеномики поведения, на базе которой будет выполняться проект, налажены и используются методы создания генетических конструктов, оценки уровня экспрессии белков, а также микроскопического анализа биологических объектов; доступна оригинальная модель генетически детерминированного депрессивно-подобного поведения – мыши линии ASC, и набор современных методов исследования поведения. Руководитель проекта – специалист в области исследования генетических и молекулярных основ регуляции поведения, а участники проекта – молодые научные сотрудники с большим опытом экспериментальной работы.
Доступ к ОКОГУ исполнителя	False
Количество связанных РИД	0
Количество завершенных ИКРБС	0
Сумма бюджета	3000.0
Дата начала	2025-01-01
Дата окончания	2026-12-31
Номер контракта	25-25-00238
Дата контракта	2024-12-26
Количество отчетов	1
УДК	577.25
Количество просмотров	12
Руководитель работы	Ильчибаева Татьяна Витальевна
Руководитель организации	Кочетов Алексей Владимирович
Исполнитель	ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ЦИТОЛОГИИ И ГЕНЕТИКИ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК"
Заказчик	Российский научный фонд
Федеральная программа	—
Госпрограмма	—
Основание НИОКТР	Грант
Последний статус	2025-06-23 12:48:15 UTC, 2025-06-23 12:48:15 UTC
ОКПД	Услуги, связанные с научными исследованиями и экспериментальными разработками в области биологических наук
Отраслевой сегмент	—
Минздрав	—
Межгосударственная целевая программа	—
Ключевые слова	BDNF; Серотониновые рецепторы; тирозинкиназные рецепторы; гетеродимерные комплексы; депрессивно-подобное поведение
Соисполнители	—
Типы НИОКТР	Фундаментальное исследование
Приоритетные направления	Науки о жизни
Критические технологии	Биомедицинские и ветеринарные технологии
Рубрикатор	34.15.43 - Молекулярная нейробиология
OECD	—
OESR	Нейронауки (включая психофизиологию)
Приоритеты научно-технического развития	в) переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий;
Регистрационные номера	—