| Аннотация |
Микоплазмы - бактерии класса Mollicutes - не имеют клеточной стенки и обладают редуцированным геномом, представляя собой простейший живой организм, способный к воспроизводству - минимальную клетку. Микоплазмы встречаются в микрофлоре дыхательной и мочеполовой систем человека и животных и могут являться возбудителями воспалительных заболеваний соответствующих органов. M. gallisepticum вызывает хронические
респираторные заболевания у цыплят, гусей и индеек, причиняя огромный экономический ущерб. Современные методы терапии куриного микоплазмоза основаны на использовании антибиотиков и различных вакцин, однако, антибиотикотерапия все чаще оказывается неэффективной в связи с широким распространением устойчивых к антибиотикам штаммов микоплазм, а разработанные вакцины имеют краткосрочную или
ограниченную эффективность. Складывающаяся ситуация требует принятия мер по разработке новых терапевтических подходов к лечению куриного микоплазмоза. Наиболее перспективным подходом представляется разработка антибиотика нового поколения, эффективного и специфичного в
отношении микоплазмы. Ключевым этапом при разработке антибиотика является выбор молекулы-мишени, ингибирование которой позволит добиться гибели бактерии. РНК полимераз микоплазмы обладает полным спектром свойств перспективной молекулы-мишени для разработки мощного и селективного антибиотика. Этот многосубъединичный фермент 1) является незаменимым для бактерии, синтезируя все типы клеточной РНК, 2) имеет невысокое структурное сходство с эукариотическими РНК полимеразами, обуславливая специфичность действия антибиотика в отношении бактериального фермента, 3) является валидированным белком-мишенью для целого ряда мощных антибиотиков, как используемых в клинической практике (рифампицин, рифабутин, рифапентин, рифаксимин, фидаксомицин), так и проходящих клинические испытания (рифасутенизол и рифаквизинон). Известные антибиотики, ингибирующие бактериальную РНК полимеразу, не проявляют антибактериальных свойств в отношении микоплазм по причине значительных структурных отличий РНК полимераз микоплазмы и других бактерий (аминокислотная гомология РНК полимераз изученных бактерий и микоплазмы составляет не более 40-50%). Невысокая степень гомологии РНК полимераз микоплазмы и других бактерий предполагает, что антибиотик ингибирующий РНК полимеразу микоплазмы не будет активен в отношении других бактерий, что должно препятствовать развитию дисбактериоза, как это присуще многим антибиотикам. Транскрипционный аппарат микоплазм изучен слабо, а структурные исследования
механизма транскрипции у микоплазмы не проводились. Моделирование структуры РНК полимеразы M. gallisepticum свидетельствует, что общая архитектура этого фермента схожа с экспериментально изученными бактериальными РНК полимеразами, однако значительные и повсеместные структурные отличия имеются на микроуровне. При помощи криоэлектронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии, мы планируем
экспериментально установить структурную организацию транскрипционного аппарата куриного патогена M. gallisepticum. Это позволит выяснить структурную основу транскрипции в минимальной клетке, механизм активации генов vlhA для ухода от иммунного ответа, создать экспериментальную платформу для подбора ингибиторов транскрипции у микоплазмы и разработать эффективный антибиотик для лечения куриного микоплазмоза.
Проект имеет существенное прикладное значение для сельского хозяйства, в частности, для птицеводства, что подтверждает софинасированием проекта со стороны АО "Птицефабрика Рефтенская", одного из крупнейших предприятий мясной промышленности в нашей стране.
|
