| Аннотация |
Психические расстройства являются глобальной проблемой современного общества. По данным Всемирной организации здравоохранения на 2022 год, психические расстройства встречаются у 1 из 8 человек (более 12% населения земного шара). Дисбаланс между возбуждающими и тормозными структурами мозга, как предполагается, лежит в основе патогенеза широкого спектра психических и когнитивных нарушений. Согласно многочисленным генетическим и близнецовым исследованиям, наследственность может являться одной из основных причин возникновения такого дисбаланса. Для поиска и установления функции морфогенетических факторов головного мозга, сопряженных с развитием когнитивных и психических расстройств в российской популяции, в завершенном Проекте №22-15-00125, поддержанным Российским Научным Фондом, нами была изучена частота встречаемости некоторых геномных вариантов в генах пациентов, страдающих психическими заболеваниями (шизофрения и депрессия), и здоровых доноров. Была установлена статистически достоверно более частая встречаемость вариантов rs1944294-T в гене CDH2 (p = 0.0443, n = 102), rs12500437-G и rs11935573-G в гене DCHS2 (p = 0.0009, n = 102) у пациентов, страдающих шизофренией, и rs17445840-T в гене CDH2 (p = 0.0315, n = 79) у пациентов, страдающих депрессивными расстройствами. Яркие и статистически достоверные отличия в поведении животных от исходной линии C57Bl/6 были нами также обнаружены у генетически модифицированных мышей линии Plau-rs1243306395, которые были получены в ходе выполнения Проекта №22-15-00125. Мыши линии Plau-rs1243306395 имеют признаки пограничного типа психических нарушений: шизоидных нарушений личности и/или нарушений аутистического спектра, что характеризуется повышенной, нестабильной рефлекторной реакцией и отсутствием адаптации на звуковой стимул, дефицитом преимпульсного торможения, выраженно сниженной тревожностью и склонностью к самоповреждению. В то же время, результаты анализа функциональной значимости геномного варианта rs1243306395 в in vitro модели нейральных сфероидов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) человека, несущих соответствующий вариант, не выявили какого-либо влияния rs1243306395 на развитие нейрального сфероида по сравнению с таковыми, собранными из интактных немодифицированных иПСК. Возможным объяснением такого расхождения результатов, полученных для in vitro и in vivo моделей, является наличие в in vivo модели некоего дополнительного провоцирующего фактора, который отсутствовал (не был учтен и смоделирован) в in vitro модели. Такими факторами могут быть действие иммунной системы, эндокринной системы или воздействие окружающей среды (в частности, стресс). В данном исследовании, которое является продолжением Проекта №22-15-00125, мы планируем впервые установить комплексные молекулярные и клеточные механизмы действия хронического стресса (введение гидрокортизона) на формирование предрасположенности к развитию психических заболеваний: от хронического повышения гормонов стресса к изменению паттернов метилирования ДНК отдельных генов и изменению экспрессии мРНК ряда ключевых нейротрофических и навигационных молекул, вовлеченных в развитие головного мозга, к изменению миграции, пролиферации и дифференцировки нейральных прогениторов, электрической активности зрелых нейронов. В качестве модельных объектов для изучения действия хронического стресса на развитие головного мозга будут использованы кортикальные органоиды на основе линий иПСК, несущих варианты rs11935573, rs11768549, rs138175552, rs139336954, rs736719, rs1243306395, нокауты генов NR3C1 и NR3C2 или варианты COSV99196622/S508Stop и rs41511344/S810Stop, а также разработанная линия мышей Plau-rs1243306395. Полученные результаты позволят установить роль хронического стресса в процессах формирования предрасположенности к развитию психических нарушений, а также могут лечь в основу подходов к прогнозированию развития, к профилактике, а возможно, и к лечению психических заболеваний.
|
