| Аннотация |
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК, гепатоцеллюлярный рак – ГЦР, или печеночно-клеточный рак) – наиболее часто
встречаемая опухолевая патология печени (>85%) агрессивного течения с неблагоприятным прогнозом – 5-летняя
выживаемость не превышает 15%. Несмотря на растущую роль в структуре заболеваемости ГЦК, связанных с
алкоголизмом и неалкогольным стеатогепатитом, хронические вирусные гепатиты (HBV и HCV) остаются одной из
основных причин развития ГЦК во всем мире. В настоящее время особая роль в патогенезе онкологических
заболеваний уделяется интегринам. Повышенная экспрессия интегринов и их перекрестное взаимодействие с
сигнальным путем mTOR/AKT и CDK-циклина считается одной из важных причин прогрессии ГЦК. Интегрины
представляют собой гетеродимерные мембранные гликопротеины семейства рецепторов клеточной адгезии.
Экспрессируясь на закрепленных в матриксе клетках, интегрины способствуют росту, трансформации, инвазии и
метастазированию опухоли.CD47 все чаще рассматривается, как перспективная мишень иммунотерапии рака, также
известная как интегрин-ассоциированный белок (Integrin-Associared Protein, IAP). Считается, что CD47 обеспечивает
поддержание иммунного гомеостаза, а также регулирует пролиферацию, миграцию, фагоцитоз и апоптоз клеток путем
связывания с различными лигандами, включая SIRPα, тромбоспондин 1 и интегрины. Молекула CD47,
экспрессированная на здоровой клетке, расценивается макрофагами как сигнал «не ешь меня» и, таким образом,
препятствует их фагоцитозу. В рамках настоящего исследования мы предлагаем разработать новый способ подавления
мишеней, ассоциированных с прогрессией ГЦК, основанный на РНК-интерференции (РНКи). РНКи – это клеточный
механизм посттранскрипционного подавления экспрессии генов, реализуемый посредством малых интерферирующих РНК(миРНК). Терапия, основанная на РНКи позволяет целенаправленно модифицировать активность гена, вовлеченного
в патогенез заболевания. При системном назначении для предотвращения действия миРНК за пределами целевых
тканей необходимо также разработать метод их адресной доставки. Одним из подходов к решению задачи доставки
фарм. субстанции без возникновения риска развития побочных эффектов является использование специфически
связывающихся аптамеров, позволяющих направлять терапевтическое воздействие на пораженные ткани или органы.
Среди таких молекул в последние десятилетия появились аптамеры, сформировавшие новый класс таргетных лигандов.
По сравнению с другими средствами доставки, аптамеры обладают целым рядом уникальных преимуществ, которые
делают их перспективными для разработки аптамер-лекарственных конъюгатов (АЛК) для таргетной терапии. Для
достижения эффективной и специфической клеточной интернализации возможна конъюгация миРНК с лигандами
рецепторов, экспрессирующихся преимущественно на целевой клетке, таких как, например, N-ацетилгалактозамин
(GalNAc). GalNAc, относящийся к классу низкомолекулярных соединений (НМС) служит лигандом для
асиалогликопротеинового рецептора (ASGPR), экспрессируемого на поверхности гепатоцитов. Таким образом в рамках
исследования предлагается синтезировать аптамерные молекулы, в которых транспортную функцию будет выполнять
GalNAc, а миРНК будет выполнять непосредственно функцию воздействия на «мишень» для ее ингибирования по
механизму РНКи. Ожидается, что подавление активности генов интегринов в клетках ГЦК приведёт к замедлению роста
и метастазирования опухоли за счет предотвращения прикрепления клеток к межклеточному матриксу, а подавление
экспрессии CD47 обеспечит снятие блокады иммунологического надзора и активирует фагоциты в отношении
опухолевых клеток.
|
