| Аннотация |
Проект является комплексным междисциплинарным исследованием, объединяющим фундаментальные проблемы разработки эффективных синтетических методов конструирования структур высокой степени молекулярной сложности, с важными аспектами практической направленности, включающими поиск биологически релевантных соединений для медицинской химии.
γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейротрансмиттером, снижающим нейронную возбудимость в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих. Соединения, несущие фрагмент γ-аминомасляной кислоты или γ-лактама, с высокой вероятностью могут быть использованы в терапии заболеваний ЦНС. Их синтез на основе модификации ди- и трициклических фрагментов, содержащихся в структурах терпеновых соединений, может послужить отправной точкой на пути к синтезу новых хемотипов биоактивных соединений.
Основная и оригинальная научная идея, выдвинутая в данном проекте, заключается в диверсификации подходов к созданию γ-функционала в полициклических структурах на основе двух дифференцированных синтетических стратегий – перегруппировки типа Вагнера Меервейна, промотируемой нуклеофильным содействием, а также использовании фуранового фрагмента (неароматического аналога) как синтетического эквивалента γ-оксокислот.
Проект направлен на создание методологии синтеза полифункциональных структур, в том числе, γ-лактамов и γ-аминокислот с преимущественным использованием карбонильных соединений терпенового ряда и прочих полициклических субстратов.
Целью проекта является разработка стратегии поиска аналогов ГАМК на основе скелетных трансформаций полициклических терпеноидов и прочих каркасных кетонов, что даст возможность получать новые малодоступные β,γ-дизамещенные γ-амино кислоты, рацетамы и их аналоги.
Будут изучены синтетические возможности терпеновых и других полициклических соединений, а также перегруппировки гомологизированных и функционализированных полициклических кетонов, включая кетоны терпенового ряда.
Предусматривается разработка оригинальных методов получения новых полициклических систем, содержащих фрагменты γ-аминокислот, γ-лактамов, лактонов, α-метиленлактонов.
В результате выполнения работ по проекту будут получены новые полифункционализированные полициклические и каркасные структуры, в том числе, содержащие фрагменты ГАМК, γ-лактама, γ- и δ-лактонов и α-метиленлактонов.
Будет проведена оценка основных фармакокинетических свойств (ADMET) синтезированных соединений.
В случае успешного выполнения синтетического этапа проекта будет сформирована библиотека структурно диверсифицированных соединений с потенциальной биологической, в первую очередь, нейротропной активностью.
Образцы полученных соединений, показавших наилучшее связывание с мишенями при помощи молекулярного докинга и оптимальные ADMET свойства будут испытаны на способность к воздействию на ЦНС на животных моделях, на цитотоксическую активность на клеточных культурах, а также на противовирусную активность как на изолированных вирусных белках, так и на нативных вирусах.
Разработка подходов к новым потенциальным аналогам ГАМК, а также лактонам и α-метиленлактонам с потенциальной цитотоксичностью и соединениям с потенциальной противовирусной активностью позволит приблизиться к созданию новых перспективных лекарственных кандидатов.
Задачи проекта соответствуют приоритетным направлениям НТР РФ Р3, а также пунктам 4 критических технологий и пункту 24 сквозных технологий РФ.
|
