Исследование влияния комплексных аллелей гена CFTR на функциональную активность хлорного канала для персонализированного подбора таргетной терапии при муковисцидозе
| Название НИОКТР | Исследование влияния комплексных аллелей гена CFTR на функциональную активность хлорного канала для персонализированного подбора таргетной терапии при муковисцидозе |
|---|---|
| Аннотация | В терапии муковисцидоза в настоящее время за счет применения низкомолекулярных терапевтических препаратов, направленных на устранения основной причины заболевания (CFTR-модуляторов), достигнут значительный прорыв. На фоне таргетной терапии происходит значительное улучшение легочных и внелегочных показателей, а также замедляется его прогрессирование и улучшается выживаемость по сравнению с поддерживающей терапией. В РФ пациенты с МВ с 2021 года получают таргетную терапию двумя CFTR-модуляторами (ивакафтор-лумакафтор и элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор) благодаря Благотворительному фонду «Круг добра». Отечественными специалистами по МВ накоплен значительный опыт клинической и функциональной эффективности данных препаратов. Особый интерес представляют группы пациентов с различными генотипами, не получающие от применения таргетной терапии ожидаемых высоких результатов (снижение показателя потового теста, существенное улучшение нутритивного статуса, функции внешнего дыхания, регресс или стабилизация воспалительного процесса в околоносовых пазухах и легких). В то время как у других пациентов с идентичными генотипами прогресс очевиден. Утрата чувствительности к действию CFTR-модуляторов может быть обусловлена носительством комплексных аллелей. При реализации Проекта 2022 были обследованы носители распространенных и редких комплексных аллелей среди российских пациентов, изучена эффективность у них зарегистрированных препаратов для таргетной терапии. В ходе Проекта 2025 планируется продолжить изучение связи различных генотипов при МВ, в том числе включающих комплексные аллели, с эффективностью или отсутствием эффективности таргетной терапии, в том числе нового CFTR-модулятора Ванзакафтор/тезакафтор/деутивакафтор. Так у пациентов с генотипом F508del/I класс и генотипами, включающими другие варианты, входящими в инструкции к CFTR-модуляторам, с низкой эффективностью таргетной терапии будет проведено молекулярно-генетическое исследование гена CFTR на наличие комплексных аллелей методом высокопроизводительного секвенирования, будут изучены особенности клинической картины до начала и на фоне таргетной терапии. Пациентам с низкой эффективностью CFTR-модуляторов будет проведено исследование функциональной активности канала CFTR c помощью метода ОРКП на фоне применения таргетной терапии, на полученных из ткани пациентов культурах кишечных органоидов при помощи форсколинового теста будет произведена оценка остаточной функциональной активности канала CFTR и исследовано влияние CFTR-модулятора ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор на восстановление функциональной активности канала CFTR в сравнении с контрольными культурами органоидов с генотипом F508del/F508del. Исследования на кишечных органоидах, получаемых из ткани пациента, необходимы для предиктивного определения чувствительности CFTR-генотипа к таргетным препаратам. Проведение исследований по оценке эффективности CFTR-модуляторов позволит определить эффективную патогенетическую терапию и избежать неэффективного применения таргетных препаратов. На полученных в рамках выполнения Проектов 2022 и 2025 гг. культурах органоидов при помощи форсколинового теста впервые будет изучено влияние нового CFTR-корректора Ванзакафтор/тезакафтор/деутивакафтор на восстановление функциональной активности канала CFTR. Впервые с помощью метода ОРКП и на модели кишечных органоидов будет изучена патогенность и восприимчивость к действию CFTR-модуляторов нескольких редких комплексных аллелей гена CFTR. Для ряда комплексных аллелей (например, [R153I;E217G], [F1052V;1367del5]) молекулярно-генетическими методами впервые будет исследован вклад отдельно каждого варианта, входящего в состав комплексного аллеля, в нарушение синтеза CFTR. Знания о механизмах патогенеза МВ необходимы для понимания стратегий при моделировании новых таргетных молекул, направленных на увеличение функционального CFTR и персонализированного подбора таргетной терапии. |
| Доступ к ОКОГУ исполнителя | False |
| Количество связанных РИД | 0 |
| Количество завершенных ИКРБС | 0 |
| Сумма бюджета | 14000.0 |
| Дата начала | 2025-06-10 |
| Дата окончания | 2026-12-31 |
| Номер контракта | 22-15-00473-П |
| Дата контракта | 2025-06-10 |
| Количество отчетов | 1 |
| УДК | 61:575 |
| Количество просмотров | 16 |
| Руководитель работы | Кондратьева Елена Ивановна |
| Руководитель организации | Куцев Сергей Иванович |
| Исполнитель | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМЕНИ АКАДЕМИКА Н.П. БОЧКОВА" |
| Заказчик | Российский научный фонд |
| Федеральная программа | Отсутствует |
| Госпрограмма | — |
| Основание НИОКТР | Грант |
| Последний статус | 2025-07-16 18:50:30 UTC, 2025-07-16 18:50:30 UTC |
| ОКПД | Услуги, связанные с научными исследованиями и экспериментальными разработками в области медицинских наук |
| Отраслевой сегмент | — |
| Минздрав | — |
| Межгосударственная целевая программа | — |
| Ключевые слова | таргетная терапия; муковисцидоз; определение разности кишечных потенциалов; кишечные органоиды; CFTR модуляторы; комплексный аллель; CFTR канал; генетические варианты; ген CFTR |
| Соисполнители | — |
| Типы НИОКТР | Фундаментальное исследование |
| Приоритетные направления | — |
| Критические технологии | — |
| Рубрикатор | 76.03.39 - Медицинская генетика. Медико-генетическое консультирование; 76.29.35 - Пульмонология |
| OECD | — |
| OESR | Генетика человека; Дыхательная система |
| Приоритеты научно-технического развития | в) переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий; |
| Регистрационные номера | — |