| Аннотация |
Метаболические заболевания, такие как сахарный диабет второго типа, ожирение, метаболический синдром и связанные с ними дисфункции печени, кишечника и поджелудочной железы, представляют собой одну из наиболее острых медико-социальных проблем современности. Эти заболевания характеризуются хроническим прогрессирующим течением, высоким риском осложнений, значительным снижением качества жизни пациентов и существенной экономической нагрузкой на системы здравоохранения.
По данным Международной диабетической федерации (IDF), к 2024 году в мире насчитывается около 589 миллионов взрослых (в возрасте от 20 до 79 лет), страдающих сахарным диабетом (СД), из которых преобладающее большинство (более 90%) имеют диабет второго типа (СД2). В настоящий момент СД2 занимает 8 место среди основных причин заболеваемости и смертности во всем мире, и по предварительным оценкам может занять 2 место к 2050 году. Согласно прогнозам IDF, сделанным в 2021 и 2025 годах, будет наблюдаться дальнейший рост заболеваемости СД до 643 миллионов человек к 2030 году и до 853 миллионов к 2050 году. Статистика Минздрава РФ и Российской ассоциации эндокринологов за 2024 год демонстрирует, что в Российской Федерации официально зарегистрировано более 5 миллионов пациентов с диабетом, при этом, учитывая не диагностированные случаи, реальное число больных может быть в 1,5–2 раза выше. При этом смертность в России от СД за 2023 годы выросла на 14,4% по сравнению с предыдущим периодом. Ситуация усугубляется эпидемией ожирения: по данным Роспотребнадзора, до 55% взрослого населения страны имеют избыточную массу тела, а 25% из них страдают от ожирения. По оценке ВОЗ на 2022 год, в мире число людей с ожирением превышает 1 миллиард. Особую тревогу вызывает нарастающая распространенность СД и других метаболических нарушений среди трудоспособного населения (в возрасте 30–60 лет), а также подростков и молодых людей (20–24 года). Дополнительными факторами риска являются синдром поликистозных яичников, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, а также метаболические осложнения, возникающие у пациентов после перенесенного COVID-19. Эти группы населения представляют собой перспективные когорты для таргетной терапии, направленной на коррекцию инсулинорезистентности, восстановление гормонального баланса и регенерацию поврежденных тканей пищеварительной системы, включая поджелудочную железу и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Центральным патогенетическим звеном большинства метаболических нарушений выступает дисфункция эндокринных клеток тонкого кишечника — L- и K-клеток, ответственных за синтез инкретинов. Инкретины представляют собой гормоны ЖКТ, которые вырабатываются в ответ на прием пищи и способствуют глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Среди основных инкретинов, вырабатываемых L- и K-клетками, выделяют глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1 или GLP-1), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП или GIP) и пептид YY (PYY). Инкретины играют ключевую роль в регуляции постпрандиальной инсулиносекреции, чувствительности к инсулину, липидного обмена, аппетита, моторики ЖКТ, желчеотделения, регенерации слизистой кишечника и нейромодуляции. У пациентов с СД2 функционирование инкретиновой системы нарушено, и наблюдаются как снижение секреции гормонов, так и ослабление их биологического действия. Как отмечается в исследованиях, эффективность инкретинов значительно нарушена у пациентов с СД2, что вносит существенный вклад в развитие постпрандиальной гипергликемии у этих больных. Также было показано, что средний уровень секреции GLP-1 снижен как у пациентов с СД2, так и у больных ожирением. Экспериментально продемонстрировано, что повышение вводимых доз GLP-1 нормализовало реакцию β-клеток поджелудочной железы. Особую проблему представляет нарушение функции α-клеток при СД2, проявляющееся повышенным уровнем глюкагона как натощак, так и после еды. В отличие от β-клеток, α-клетки сохраняют чувствительность к GIP и GLP-1 при СД2. При этом GIP стимулирует высвобождение глюкагона у таких пациентов при любом уровне гликемии, что может быть связано как с потерей инсулин-опосредованного ингибирования α-клеток, так и с внутренними изменениями в самих α-клетках. Дополнительным фактором является нарушение печеночного глюкагонового сигналинга, приводящее к повышению уровня аминокислот в плазме, которые неадекватно стимулируют секрецию глюкагона. При этом GLP-1 сохраняет свою способность подавлять высвобождение глюкагона даже при СД2. Эти данные подчеркивают важность разработки новых подходов к коррекции инкретин-зависимых механизмов при метаболических нарушениях.
Современные фармакотерапевтические подходы, включающие использование синтетических аналогов GLP-1 (семаглутид, дулаглутид и др.), обладают подтвержденной клинической эффективностью, однако имеют ряд существенных ограничений, среди которых высокая стоимость, необходимость регулярного инъекционного введения, кратковременность действия, а также ограниченная способность имитировать разнообразную физиологическую инкретиновую активность. Кроме того, большая часть подобных препаратов производится с использованием дорогостоящих систем синтеза и наработки, затрудняющих широкомасштабное применение и удешевление терапии. В связи с указанными ограничениями особую актуальность приобретает создание с помощью генно-инженерных подходов инновационной платформы на основе прокариотических клеток, способных к регулируемой экспрессии и секреции инкретинов и их рекомбинантных вариантов в ответ на пищевые стимулы. Такая стратегия позволит воспроизвести естественный физиологический механизм регуляции инкретиновой активности, индивидуализировать терапию с учетом метаболического профиля пациента и существенно снизить себестоимость производства препаратов по сравнению с существующими средствами. Целенаправленное изменение структуры инкретинов, включая введение в их состав функциональных пептидных последовательностей, позволяет повысить стабильность молекул, пролонгировать циркуляцию в кровотоке, обеспечить депонирование в биомембранах, а также улучшить адресную доставку к тканям-мишеням.
Предлагаемое решение особенно перспективно для следующих целевых групп пациентов: 1) лица с впервые выявленным или прогрессирующим СД2; 2) пациенты с ожирением и метаболическим синдромом; 3) пациенты, перенесшие COVID-19 с осложнениями, которые привели к нарушениями углеводного и липидного обмена; 4) пациенты в восстановительном периоде после резекции поджелудочной железы или кишечных инфекций. Разрабатываемые препараты на основе прокариотических клеток, продуцирующих терапевтические пептиды, структурно сходные с инкретинами, ориентированы на масштабируемое и экономически выгодное производство, что соответствует задачам импортозамещения и достижения технологического суверенитета в сфере биофармацевтической промышленности.
Таким образом, разработка и внедрение микробной платформы, обеспечивающей экспрессию инкретинов и их рекомбинантных форм, представляет собой не только создание нового класса терапевтических агентов, но и формирование универсального биотехнологического решения для терапии широкого спектра метаболических нарушений. Учитывая масштаб распространения данных патологий, их медико-социальную значимость и ограниченную эффективность существующих методов терапии, данное направление обладает существенным потенциалом для внедрения в клиническую практику. Оно также соответствует приоритетным задачам государственной стратегии в области здравоохранения и инновационного развития фармацевтической отрасли.
|
