| Аннотация |
На протяжении десяти последних лет проводится поиск прогностических маркеров для наиболее значимых типов рака, включая рак молочной железы (РМЖ), яичников (РЯ) и почки (ПКР). Каждый из этих типов опухоли гетерогенен и по-своему опасен. Наиболее активно изучаемыми в последнее время являются механизмы эпигенетической регуляции, включающей в себя события, происходящие внутри опухолевой клетки на геномном и на пост-транскриптомном уровнях, а именно: влияние метилирования на характер изменения экспрессии генов, кодирующих структурные белки, в том числе вовлеченные в процессы метилирования/деметилирования ДНК, взаимодействия между регуляторными некодирующими РНК и мРНК (днРНК-миРНК-мРНК), а также обнаруженное в последние декады, метилирование нкРНК. При злокачественной трансформации важно учитывать системные процессы, в частности аберрантное ДНК-метилирование генов супрессоров опухолевого роста и деметилирование онкогенов, которые многими исследователями также рассматриваются как значимые факторы в развитии рака, в том числе ПКР, РМЖ и рака яичников. Этот процесс обеспечивается 7 генами, а именно: DNMT1, DNMT3A, DNMT3B и TET1, TET2, TET3, TDG. Представляет интерес прицельный анализ эпигенетических модификаций этих генов, как и генов наиболее значимых микроРНК и длинных нкРНК, участвующих в их регуляции.
Другое направление исследования эпигенетических механизмов включает анализ роли регуляторных микроРНК и длинных нкРНК и инактивирующего метилирования их генов, которые предположительно участвуют в метастазировании рака и повышении неблагоприятного прогноза. Согласно ряду международных исследований, а также по нашим предварительным данным к числу таких нкРНК относятся микроРНК miR-137, mir-124, miR-203a, miR-148a, днРНК GAS5, MEG3, ZNF667-AS1 и др., а также днРНК семейства SNHG, гены которых также могут регулироваться гиперметилированием. Кроме того, биоинформатически нами отобраны микроРНК, предположительно участвующие в регуляции упомянутых выше 7 генов метилаз.
Таким образом, целью настоящего проекта является оценить связь между клинико-патологическими характеристиками опухолей РМЖ, РЯ и ПКР и изменениями метилирования и экспрессии ассоциированных с онкогенезом группы белоккодирующих генов (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, TET1, TET2, TET3, TDG, ANAPC1, FKBP14, HLTF, IL15RA, PARP14, SERPINF1, TRAF3, VIM, ZEB1), генов регуляторных микроРНК (MIR9-1/3, MIR17, MIR125B-1, MIR124, MIR137, MIR148A, MIR203A), и группы функционально значимых генов днРНК как GAS5, MEG3, ZNF667-AS1 и др., включая гены семейства SNHG, (SNHG1, SNHG2/GAS5, SNHG6, SNHG8, SNHG12). При этом главная задача - выявление клинически значимых взаимодействий между РНК трех типов (мРНК, миРНК и днРНК) и эпигенетических модификаций на уровне ДНК и РНК.
|
