| Аннотация |
Проект направлен на разработку технологии получения новых лекарственных форм противоопухолевых агентов с использованием нанотехнологических подходов.
Многие (около 40%) активные фармацевтические субстанции (АФС) имеют низкую растворимость в воде и, как следствие, низкую биодоступность при пероральном применении и трудности при разработке других лекарственных форм, особенно инъекционных. В настоящее время для создания инъекционных лекарственных форм для АФС II и IV класса Биофармацевтической классификации (БКС) используют различные нанотехнологические подходы, такие как получение мицелл, липосом и про-липосом, микро-эмульсий, самособирающихся систем, нанокристаллов и полимерных наночастиц. Примерами использования этих технологий являются препараты Gеnехоl-РМ®, Estrasorb®, Ambisome®, Evacet®, Propofol®, Sandimmune® Neoral®, Rapamune®, Tricor®, Megace ES®, Invega®, Abraxane® [1,2]. Важным преимуществом наноразмерных форм по сравнению с традиционными лекарственными формами является снижение неспецифической токсичности лекарственных веществ (ЛВ) за счет прогнозируемого изменения их биораспределения посредством включения в наноразмерный носитель [3]. Снижение неспецифической токсичности позволяет повысить дозу или оптимизировать кратность дозирования и таким образом способствует повышению эффективности лечения. Так, липосомальная форма доксорубицина Caelyx® отличается от традиционной формы меньшей кардиотоксичностью [4], а важным преимуществом препарата Abraxane® (наноразмерный комплекс паклитаксела с альбумином) является снижение нейропатии, что отчасти объясняется отсутствием в лекарственной форме токсичного растворителя Кремофора EL® [5]. Биодоступность лекарственных средств при пероральном введении также является существенным фактором, определяющим терапевтический эффект, и множество работ в области фармацевтической технологии направлено именно на попытки повышения биодоступности перорально вводимых препаратов. Известными способами повышения пероральной биодоступности является солюбилизации с использованием циклодекстринов (комплексы включения с α-циклодекстрином, β-циклодекстрином, гидроксипропил-β-циклодекстрином и/или сульфобутилэфир-β-циклодекстрином), белков (альбумин, казеин и/или желатин), фосфолипидов (гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилглицерин, L-α-димиристоилфосфатидилхолин, и/или L-α-димиристоилфосфатидилглицерин) а также комплексообразование с глицирризиновой кислотой и/или хитозаном [6]. Одной из перспективных стратегий повышения пероральной биодоступности является также технология самоэмульгирующихся композиций (англ. self‐emulsifying formulations), к которым относятся самоэмульгирующиеся (SEDDS) и самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных веществ (SMEDDS) [7]. Современное развитие технологий в области доставки лекарств привело к большому интересу производителей к таким лекарственным формам, как самоэмульгирующиеся капсулы, таблетки, гранулы, пеллеты и микросферы с пролонгированным или регулируемым действием [8]. Примерами коммерческих фармацевтических продуктов на основе SEDDS и SMEDDS являются препараты Norvir®, Fortovase®, Agenerase®, Convulex®, Targretin® и др. Технология самоэмульгирующихся является перспективной для создания новых форм противоопухолевых агентов из группы таксанов [9-11], агентов растительного происхождения [12] и других классов [13].
Конкретной задачей, решаемой в настоящем проекте, является разработка подходов к получению инновационных лекарственных препаратов, содержащих противоопухолевые агенты с применением нанотехнологических методов как для инъекционного, так и для перорального применения. Для достижения поставленной цели будут изучены различные нанотехнологические стратегии получения лекарственных форм труднорастворимых субстанций, применимые для выбранных терапевтических агентов разных классов, с целью решения проблемы их низкой растворимости в физиологических средах. Разработка технологии будет проводиться с учетом возможности масштабирования технологических процессов с целью их трансфера в производство. Будут проведено всестороннее исследование физико-химических параметров полученных форм и их стабильности, разработаны соответствующие методы анализа. Исследование биологических свойств разработанных форм (взаимодействие с опухолевыми клетками, цитотоксичность, фармакокинетика, в том числе, биодоступность) позволит преимущества форм и перспективы их клинического применения.
Таким образом, в рамках этого проекта многопрофильная команда планирует создать масштабируемую технологию получения новых форм противоопухолевых агентов, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с применяемыми формами фармацевтическими, в частности, биофармацевтическими и фармакологическими свойствами.
|
