| Аннотация |
Нарушения нейроразвития, включая расстройства аутистического спектра (РАС), занимают ведущее место в структуре детской инвалидности. Распространенность РАС в популяции, по данным научных исследований, составляет более 1%. РАС развивается в результате взаимодействия генетических и экспосомальных факторов, при этом полигенные ассоциации и эпигенетические механизмы могут играть основную роль в клинической реализации фенотипа аутизма. РАС - не отдельное заболевание, а этиопатогенетически и клинически гетерогенная группа состояний, стратификация которых – одна из первоочередных задач в области изучения нейроразвития.
До настоящего времени диагноз устанавливается только на основании наблюдения за особенностями поведения, в реальной клинической практике не используются какие-либо биомаркеры для объективизации диагноза. Кроме того, исследования последних лет обозначили ассоциации между симптомами аутизма и соматической патологией: заболеваниями желудочно-кишечного тракта, болезнями иммунной, эндокринной и других систем. Высокая распространенность расстройств аутистического спектра (РАС), сложности диагностики и лечения, определяют необходимость поиска новых подходов к пониманию аутизма.
В последние годы достижения в области системной биологии и биомедицины позволили использовать мультиомиксные технологии в исследованиях нарушений нейроразвития. Мультиомика – инновационный подход к анализу массива данных, полученных в результате -омиксных исследований, которые с помощью высокопроизводительных методов изучают совокупности объектов биологических систем на уровне генов, белков, метаболитов и других биомолекул (геном, микробиом, транскриптом, метаболом, протеом, экспосом). Технологии секвенирования нового поколения позволяют анализировать панели генов, экзомов и геномов, и использовать этот подход в стратификации группы пациентов с РАС. Обсуждается возможность изучения оси мозг-кишечник для разработки профилактических мер в отношении нарушений нейроразвития. Идет научный поиск белков-биомаркеров, которые возможно использовать для проведения ранней диагностики расстройства или в качестве мишеней таргетной терапии.
Однако, значительное количество исследований сосредоточены на каком-либо одном -омиксном звене, что не позволяет определить всю архитектуру мультиома. В большинстве исследований авторы в описании фенотипа сосредотачиваются на психопатологических проявлениях аутизма, а частые симптомы соматической патологии (иммунной, желудочно-кишечной, эндокринной и других систем) не принимаются во внимание, что, возможно, является одной из причиной неудач в определении субтипов РАС.
Для понимания этиопатогенетических механизмов нарушений нейроразвития и разработки персонализированной терапии необходимо проведение комплексных мультиомиксных исследований. Определение синергии -омиксных данных – основная задача в процессе решения сложных диагностических и терапевтических проблем РАС.
Разработка моделей расстройств аутистического спектра на основе анализа генома (наследственных данных и мутаций, возникших de novo), эпигенома (факторов эпигенетического воздействия), транскриптома (профиля экспрессии измененных генов), протеома (белковых нарушений, обусловленных особенностями генома и эпигенетическими факторами), метаболома (низкомолекулярных метаболитов) и микробиома (особенностей микробиоты) будет проведена для обоснования новой концепции патогенетических основ формирования РАС, определения эндофенотипов и выбора направлений для разработки таргетной терапии.
Цель исследования: Разработка моделей расстройств аутистического спектра на основе анализа генома, эпигенома, транскриптома, протеома, метаболома и микробиома для обоснования принципов таргетной терапии и определения прогноза развития и формирования сопутствующих хронических соматических расстройств.
Задачи исследования:
1. Обоснование и разработка подходов к изучению генома, транскриптома, протеома, метаболома и микробиома с идентификацией мишеней - ключевых молекул у детей с РАС.
2. Комплексное медицинское обследование детей с РАС и формирование базы данных клинических случаев.
3. Многофакторный анализ полученных результатов мультиомиксных и клинических данных
4. Анализ, выделение и характеристика мультиомиксных моделей РАС.
5. Создание базы данных мультиомиксных профилей РАС.
6. На основании полученных мультиомиксных моделей и клинических профилей сформировать описание выявленных эндофенотипов РАС.
7. Разработка моделей прогноза формирования эндофенотипа РАС.
8. Разработка направлений таргетной терапии аутистических расстройств на основании выявленных мультиомиксных моделей и эндофенотипов РАС.
|
