| Аннотация |
Переход к высокотехнологичному здравоохранению является одним из ключевых приоритетов согласно Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации и основан на персонализированной диагностике и лечении, — в первую очередь, с использованием геномных технологий. Международный опыт показывает, что данные технологии повышают выживаемость, качество жизни и работоспособность десятков тысяч людей, а также обладают высоким экспортным потенциалом, вследствие значимого сочетания социальной и экономической эффективности.
Согласно Федеральному закону «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» к орфанным или, по-другому, редким заболеваниям относят нозологии с распространенностью не более 10 человек на 100 000 населения. Орфанные заболевания могут включать патологические состояния любых органов и систем. При этом, более 80% орфанных заболеваний имеют наследственную природу и считаются неизлечимыми, часто приводят к летальному исходу или значительному уменьшению продолжительности жизни, инвалидизации пациента, поскольку обусловлены изменениями (мутациями) в генах, которые не поддаются классическим подходам терапии. Клинические проявления таких заболеваний в большей степени определяются типами мутационных повреждений гена, чем факторами окружающей среды, а лекарственная терапия либо отсутствует, либо требуется регулярно на протяжении всей жизни пациента, что значительно ухудшает качество жизни и приводит к серьезной финансовой нагрузке на систему здравоохранения. Однако достижения последних лет в области генной терапии показали принципиальную возможность излечения или значительного замедления развития наследственных заболеваний и устранения их симптомов при помощи высокотехнологичных лекарственных препаратов, позволяющих исправлять дефекты на уровне гена.
Общее количество пациентов с орфанными заболеваниями в мире оценивается приблизительно в 320 миллионов человек [1] или от 3.5 до 5.9 % мирового населения [2]. Точные данные о количестве случаев орфанных заболеваний в РФ отсутствуют. По предварительным оценкам, ими могут страдать от 1,5 до 5 млн человек [3]. В перечень орфанных заболеваний от 23 июня 2021 года, представленный на сайте Министерства здравоохранения РФ, входит 265 групп нозологий [4].
Долгое время для лечения орфанных заболеваний были доступны только классическая (симптоматическая) и заместительная терапии. Симптоматическая терапия — это лечение отдельных проявлений заболевания без целенаправленного воздействия на главную причину и механизмы ее распространения. Примером симптоматической терапии является классическая терапия муковисцидоза – заболевания, возникающего в результате мутаций в гене CFTR, кодирующем трансмембранный белок-регулятор проведения ионов хлора. Нарушение строения белка приводит к нарушению функционирования легких, легочным инфекциям, нарушениям работы желудочно-кишечного тракта. В классическую симптоматическую терапию муковисцидоза входит применение антибиотиков, противовоспалительных препаратов бронходилататоров, муколитиков и отхаркивающих средств и фермент-заместительная терапия для нормализации функции желудочно-кишечного тракта. Такая терапия позволяет увеличить продолжительность и качество жизни пациентов, однако не может остановить развитие заболевания [5].
Гемофилия А и В – примеры заболеваний, для которых разработана и применяется заместительная терапия. К развитию гемофилии приводят дефициты факторов свертывания крови VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). Заместительная терапия подразумевает регулярную инъекцию (до 2-3 раз в неделю) факторов свертывания крови [6], что позволяет поддерживать удовлетворительное состояние пациента, однако сопряжено с существенными финансовыми затратами и снижением качества жизни пациентов. Так, в 2023 году по программе «14 высокозатратных нозологий» запланирована закупка препаратов VIII и IX факторов крови на сумму 5,7 млрд руб [7].
Стоит отметить, что для многих орфанных заболеваний отсутствует как симптоматическая, так и заместительная терапия. Примером является амавроз Лебера – наследственное заболевание сетчатки, при котором дефекты в гене RPE65 приводят к поражению светочувствительных клеток сетчатки, что необратимо приводит к потере зрения.
В случае орфанных заболеваний этиотропная терапия, то есть терапия, направленная на полное устранение причины заболевания, возможна при помощи генной терапии. Наиболее перспективными для применения высокотехнологичной генной терапии являются моногенные орфанные заболевания, причиной развития которых является патогенные мутации одного гена. Примерами таких патологий являются фенилкетонурия, ретиношизис, пигментный ретинит 3 типа, а также рассмотренные выше муковисцидоз, гемофилия А и В и амавроз Лебера.
В генной терапии наиболее распространен подход с доставкой терапевтического гена при помощи вирусного вектора в соматические клетки пациента. Наиболее популярными вирусными векторами являются аденоассоциированные вирусы (ААВ). ААВ векторы имеют низкую иммуногенность, не способны размножаться без вспомогательного вируса, не интегрируются в геном (при отсутствии репликазы/интегразы Rep), но формируют внехромосомную структуру – эписому, которая способна длительное время оставаться в клетке. Также разные серотипы ААВ имеют отличающуюся тропность (сродство) к различным органам, что позволяет выбрать наиболее подходящий серотип для терапии конкретного органа, так, например, ААВ 5 природный серотип имеет повышенную тропность к печени, ААВ 2 к клеткам сетчатки (в частности к пигментному эпителию сетчатки RPE). Перечисленные преимущества ААВ делают данную систему доставки перспективной для разработки генотерапевтических препаратов, что подтверждается растущим количеством одобренных и находящихся в клинических исследованиях препаратах.
Ссылки:
1. Global Genes. RARE Facts. [https://globalgenes.org/rare-facts/]. Accessed February 10, 2020.
2. Nguengang Wakap, S., Lambert, D.M., Olry, A. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet 28, 165–173 (2020).
3. Международный день больных редкими (орфанными) заболеваниями. РИА Новости. Ссылка доступна на 31.03.19. http://ria.ru/spravka/20130228/925030712.html
4. https://minzdrav.gov.ru/documents/8048-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy
5. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/372_2
6. https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/05.%20nacionalnye-rekomendacii_gemofiliya.pdf
7. https://vademec.ru/article/orfan-zona-_kak_i_pochemu_gosprogramma_-14_vzn-_delitsya_podopechnymi_s_gosfondom_-krug_dobra/
|
