| Аннотация |
Поиск новых лекарственных антибактериальных и противогрибковых средств остается приоритетной задачей медицинской и органической химии в силу возникающей резистентности микроорганизмов к существующим лекарственным препаратам.
Одним из классов мембранотропных веществ, изменяющих свойства клеточных мембран, в частности, их проницаемость, является класс природных соединений терпенового ряда. Поэтому введение в молекулу биологически активного вещества компактного липофильного монотерпенового фрагмента влияет на мембранный транспорт и связывание с мембраной клетки, что позволяет ожидать усиление биологической активности новых соединений, а также мультитаргетного эффекта.
В выполненном нами проекте РНФ (№ 21-13-00245) (Судариков Д.В. являлся основным исполнителем, руководитель Рубцова С.А.), посвященном получению конъюгатов монотерпеноидов с антибактериальными фармакофорами, мы успешно синтезировали гибридные фторхинолоны, цефалоспорины и метронидазолы с различными терпеновыми фрагментами. Установлена высокая противомикробная активность некоторых новых соединений в отношении патогенных штаммов бактерий (S. aureus, P. aeruginosa) и грибов (C. albicans). Определены направления модификации терпеноидов фармакофорными фрагментами для получения новых гибридных соединений с антибактериальной и противогрибковой активностями.
В этом проекте мы планируем продолжить исследования в данном направлении с расширением числа фармакофоров и выявлению эффективных противомикробных агентов на основе терпеноидов. Известно, что N-метилнафталинметанамины (аллиламины – название в соответствии с фармакологической классификацией) и противогрибковые азолы являются ингибиторами грибковых ферментов – скваленэпоксидазы и ланостерол-14альфа-деметилазы, участвующих в биосинтезе стеринов, жизненно важных веществ и компонентов клеточных мембран. Следует отметить, что введение гидрофобных фрагментов монотерпеноидов в структуру лигандов повышает сродство к данным энзимам, т.к. в активных сайтах этих ферментов происходит эпоксидирование сквалена и деметилирование ланостерола - липофильных тритерпеноидов.
Нами уже проведено предварительное молекулярное моделирование и докинг для предлагаемых монотерпенсодержащих азолов и N-метилнафталинметанаминов, и обнаружено, что эти соединения демонстрируют превосходное связывание с грибковыми ланостерол-14альфа-деметилазой и скваленэпоксидазой, показывая, что монотерпензамещенные азолы и N-метилнафталинметанамины могут стать многообещающей серией структур.
Целью настоящего проекта является синтез новых гибридных биоизостеров (соединений, получающихся путем замены одного атома (группы атомов) на другой атом (группу атомов), сохраняющие или улучшающие биологическую активность исходного соединения) азолов, α-N-метилнафталинметанаминов и полусинтетических монотерпеноидов. Для достижения цели планируется разработать соответствующие методики и осуществить синтез широкого ряда новых хиральных производных монотерпеноидов, выявить факторы, влияющие на направление реакций, выход продуктов и стереоселективность превращений; оценить противогрибковую активность синтезированных соединений in vitro на патогенных штаммах грибков, а также провести in vitro тесты на цитотоксичность в отношении нормальных соматических клеток; установить закономерности «структура ‒ биологическая активность»; выбрать соединения-лидеры для испытаний in vivo.
В ходе реализации настоящего проекта впервые будут разработаны методы синтеза новых гибридных терпеноидов, содержащих в составе молекулы фрагменты фармакофорных молекул: N-метилнафталинметанаминов (аллиламины – название в соответствии с фармакологической классификацией) и противогрибковых азолов, проведена оценка их противогрибковой активности и идентификация соединений для использования в медицине, технологиях защиты животных и растений от патогенных микробных инфекций, в том числе ассоциированных с образованием биопленок.
|
