| Название НИОКТР |
Новые соединения для направленной деградации протеинов в качестве синергетических агентов в комплексной противоопухолевой терапии
|
| Аннотация |
Один из классических подходов к лечению онкологических заболеваний основан на использовании низкомолекулярных ингибиторов онкогенных белков. Недостатками данного подхода является развитие лекарственной устойчивости раковых клеток к препаратам и, как следствие, снижение их эффективности. В качестве современной альтернативы рассматривается технология таргетного расщепления белков, когда целевые белки подвергаются расщеплению за счет задействования соответствующих клеточных систем.
Целью настоящего проекта является создание химерных конструкций, направленных на таргетное расщепление двух типов белков - тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 (TDP1) и гистоновых деацетилаз (HDACs). Таргетное расщепление белков - это современный подход, преимуществами которого являются возможность расщепления белков, не имеющих выраженных сайтов связывания, а также эффективность используемых препаратов в малых дозах, что обусловлено каталитическим характером их действия. Это, в свою очередь, снижает вероятность развития побочных эффектов и развития устойчивости опухолей к терапии. Планируется параллельно использовать два различных подхода для создания химер, направленных на таргетное расщепление белков, PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) и гидрофобные метки (Hydrophobic Tagging, HyT). Первый - это более проверенный и надежный подход, применимость которого, однако, несколько ограничена высокой молекулярной массой химер. Эффективность систем с гидрофобными метками менее предсказуема, но, в случае успеха, они выигрывают за счет несколько более простого синтеза и, как правило, меньшей молекулярной массы. Следует отметить, что создание таких химерных конструкций является сложной задачей, не имеющей на настоящий момент надежной предсказательной базы, которая позволила бы априорно определить подходящие комбинации компонентов (лиганд для целевого белка/линкер/лиганд для лигазы), что вынуждает исследователей действовать методом "проб и ошибок".
TDP1 является важной мишенью для вспомогательной терапии в комбинации с ингибиторами топоизомеразы 1 (топотекан и иринотекан и другие) и других противоопухолевых агентов. В настоящее время отсутствуют химеры для направленной деградации TDP1 и настоящий проект является пионерским в этой области.
Ингибиторы HDACs, включая вориностат, ромидепсин, туцидиностат, белиностат и панобиностат, уже используются в качестве терапевтических агентов для лечения злокачественных новообразований. Кроме того, они могут использоваться в комплексной терапии опухолевых заболеваний для увеличения эффективности препаратов, направленных на повреждение ДНК. В литературе есть успешные примеры создания систем PROTAC для некоторых изоформ HDAC, но почти нет данных о применении подхода, основанного на введении гидрофобных меток и именно этому направлению планируется уделить основное внимание в этой части проекта.
Использование возможностей и компетенций сотрудников Объекта инфраструктуры, ЦКП «Новые материалы и ресурсосберегающие технологии» Национального исследовательского государственного университета им. Н.И. Лобачевского, критически важно для надежного установления строения и характеризации создаваемых химер, обладающих относительно высокой молекулярной массой и сложной структурой.
Мы планируем изучить способность создаваемых оригинальных конструкций не только вызывать расщепление целевых белков, но и усиливать цитотоксичность применяющихся в настоящее время противоопухолевых препаратов, что может позволить и снизить общетоксические эффекты, и преодолеть резистентность опухолей к этим препаратам.
|
| Доступ к ОКОГУ исполнителя |
False
|
| Количество связанных РИД |
0
|
| Количество завершенных ИКРБС |
0
|
| Сумма бюджета |
28000.0
|
| Дата начала |
2025-05-27
|
| Дата окончания |
2028-12-15
|
| Номер контракта |
СОГЛАШЕНИЕ от 27.05.2025 № 25-73-20089
|
| Дата контракта |
2025-05-27
|
| Количество отчетов |
4
|
| УДК |
547.057
|
| Количество просмотров |
5
|
| Руководитель работы |
Волчо Константин Петрович
|
| Руководитель организации |
Багрянская Елена Григорьевна
|
| Исполнитель |
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н.Н. ВОРОЖЦОВА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
|
| Заказчик |
Российский научный фонд
|
| Федеральная программа |
Отсутствует
|
| Госпрограмма |
—
|
| Основание НИОКТР |
Грант
|
| Последний статус |
2025-09-22 07:06:37 UTC, 2025-09-22 07:06:37 UTC
|
| ОКПД |
Услуги, связанные с научными исследованиями и экспериментальными разработками в области химических наук
|
| Отраслевой сегмент |
—
|
| Минздрав |
—
|
| Межгосударственная целевая программа |
—
|
| Ключевые слова |
ингибиторы; синтез; кумарины; терпены; Направленная деградация белков; PROTAC; липофильные метки; HDAC; TDP1; усниновая кислота
|
| Соисполнители |
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ НИЖЕГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н.И. ЛОБАЧЕВСКОГО"
|
| Типы НИОКТР |
Фундаментальное исследование
|
| Приоритетные направления |
—
|
| Критические технологии |
—
|
| Рубрикатор |
31.27.51 - Биохимические проблемы фармакологии и химиотерапии; 31.21.19 - Общие синтетические методы; 31.23.17 - Терпены и родственные соединения; 31.23.39 - Кумарины, флавоноиды, антоцианины и родственные соединения
|
| OECD |
—
|
| OESR |
Биохимия и молекулярная биология; Органическая химия
|
| Приоритеты научно-технического развития |
в) переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий;
|
| Регистрационные номера |
—
|
