| Аннотация |
Общеизвестно, что для пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) стандартом лечения является проведение системной противоопухолевой лекарственной терапии с применением цитостатических агентов, таргетных препаратов или в случае наличия микросателлитной нестабильности (MSI-H) – ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ). При небольшой опухолевой нагрузке могут быть также применены локальные методы лечения, например, лучевая терапия. Доклинические исследования показывают, что лучевая терапия в ряде случаев позволяет превратить «холодную» опухоль в «горячую», перепрограммируя микроокружение опухоли, тем самым, повышая ее чувствительность к ИКТ (Herrera F.G. и соавт., 2016). Клинические испытания также свидетельствуют в пользу активизации противоопухолевого иммунного ответа на фоне комбинированного лечения для различных солидных опухолей (Kroeze S.G. и соавт., 2023). Более того, возможно уменьшение опухолевой нагрузки как в облучаемых, так и в необлучаемых зонах за счет обеспечения системного воздействия, так называемого, абскопального эффекта (Lin A.J. и соавт., 2019; Lucia F. и соавт., 2022).
Впервые абскопальный эффект был зарегистрирован при лечении меланомы и папиллярной аденокарциномы при применении лучевой терапии в 1973-1975 гг. (Wang X. и соавт., 2024). В 1979 г. было показано, что гибель опухолевых клеток обеспечивается за счет иммунноопосредованных механизмов. При облучении, опухолевые клетки подвергаются кислородному стрессу, запускаются механизмы апоптоза и некротизации опухолевой ткани, все это приводит к высвобождению опухоль-ассоциированных антигенов (ОААГ). Существенное увеличение числа и разнообразия ОААГ может стимулировать запуск опухолеспецифического иммунного ответа. Опухоль ассоциированные антигены захватываются антиген презентирующими клетками (АПК-макрофаги, дендритные клетки или В-ЛФ), после чего АПК уже в лимфатическом узле представляют антиген лимфоциту (наивный CD8+-лимфоцит), который дифференцируется в Т-хелперы, которые в свою очередь распознают и атакуют как первичную опухоль, так и метастатические очаги.
Феномен абскопального эффекта может быть усилен при сочетанном/последовательном проведении стереотаксической лучевой терапии (СЛТ) и иммунотерапии, причем при любом диссеминированном неопластическом процессе (Kroeze S.G. и соавт., 2023). Однако, более интересной и пока малоизученной является группа пациентов с солидными опухолями, которые ранее считались «не ответчиками» на иммунотерапию, в частности, колоректальный рак с MSS-фенотипом.
Так, эффективность комбинированного лечения отражена в исследовании Ib фазы (Deming D.A. и соавт., 2023). Для исследования были отобраны 15 пациентов с мКРР без признаков MSI-H и имеющих вторичное поражение печени (не более 6 очагов), ранее получивших 1 линию полихимиотерапии. Пациентам проводился курс СЛТ на 1-2 очага в печени, далее назначалась иммунотерапия пембролизумабом. После 1-го введения ИКТ пациентам могла быть выполнена метастазэктомия очагов печени. В результате исследователям удалось улучшить 1-летнюю выживаемость без прогрессирования (ВБП) с исторических 50% до 67%.
Попытки интенсифицировать лечение с добавлением анти-CTLA-4 моноклональных антител показали противоречивые результаты. Например, в исследовании II фазы Monjazeb A.M. и соавт., максимальный эффект лечения достигнут в виде стабилизации процесса и то лишь у 1/18 пациентов (5,5%) (Monjazeb A.M. и соавт., 2021). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила всего 3,8 месяцев. Здесь стоит подчеркнуть, что в данном исследовании включались интенсивно предлеченные пациенты (среднее количество предшествующих линий терапии составило 4), т.е. когда ожидаемая продолжительность жизни, итак, ограничена. Второй негативный нюанс – высокая токсичность: иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ) 3 степени тяжести и выше возникли у 42% пациентов.
Чуть более оптимистичные результаты показали два других исследованияII фазы (Parikh A.R. и соавт., 2021; Segal N.H. и соавт., 2021), где в качестве противоопухолевых агентов назначались или ниволумаб в сочетании с ипилимумабом, или дурвалумаб с тремелимумабом. ЧОО варьировалась в диапазоне 8-10%, а медиана ОВ составила уже 7,1 месяцев и 10,4 месяцев соответственно. Хотя оба метода лечения также продемонстрировали плохую переносимость: тяжелые иоНЯ развились в 25% и 70% случаев соответственно.
Таким образом, на данный момент до конца не изучен точный механизм синергического (абскопального) эффекта иммунотерапии и радиотерапии для пациентов с мКРР, особенно с MSS/pMMR фенотипом, не установлена реальная эффективность и безопасность вышеизложенного метода лечения, как не определен оптимальный протокол лечения, в связи с чем инициировано данное клиническое исследование.
|
| Типы НИОКТР |
Разработка новых материалов, научно-методических материалов, продуктов, процессов, программ, устройств, типов, элементов, услуг, систем, методов, методик, рекомендаций, предложений, прогнозов
|
