| Аннотация |
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью среди женщин, на его долю приходится около 30% всех злокачественных новообразований. Даже на ранних стадиях при благоприятных опухолях небольших размеров золотым стандартом лечения РМЖ на сегодняшний день является хирургическое вмешательство. Согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохраненения Российской Федерации по лечению рака молочной железы (2021 г.), практическим рекомендациям по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии (2023 г.), стандартное лечение при ранней стадии инвазивной протоковой карциномы включает резекцию молочной железы с обнаружением сигнального лимфатического узла (СЛУ) с последующей адъювантной терапией в соответствии с биологическими характеристиками опухоли. Пациенты пожилого возраста имеют отягощенный по сопутствующим заболеваниям соматический статус и более высокий риск хирургического вмешательства. Кроме того, хирургическое лечение может быть связано с такими осложнениями, как послеоперационные кровотечения или инфекционно-воспалительные процессы и часто приводит к неудовлетворительным косметическим результатам. Поэтому в последние десятилетия параллельно с увеличением возраста пациентов с впервые выявленным РМЖ были разработаны и внедрены в практику так называемые аблационные технологии. Использование аблационных методов лечения РМЖ получает всё больше научных обоснований, но всё еще нуждается в дополнительных проспективных исследованиях и технологических разработках с целью рассмотрения их в качестве возможных опций лечения РМЖ. В настоящее время Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и Американское общество хирургов-маммологов одобрили для использования в клинической практике (уровень доказательности А) из всех миниинвазивных методик только криоаблацию при доброкачественных опухолях, таких как фиброаденома. Криоаблация (КА) вызывает гибель клеток путем чередования циклов замораживания и оттаивания посредством циркулирующего жидкого азота или быстрой декомпрессии аргона. Процесс замораживания начинается с активации одного или нескольких криозондов, соответствующим образом размещенных в центре опухоли по ее наибольшей оси с целью получения максимального диаметра ледяного шара вдоль криозонда, часто методика выполняется под интраоперационным УЗИ – контролем.
При выполнении КА необходим первый цикл замораживания с последующим пассивным оттаиванием, а затем второй цикл замораживания. Продолжительность циклов замораживания-оттаивания зависит от устройства, характеристик поражения (например, размера) и желаемых границ зоны аблации. При первом замораживании внеклеточная вода замерзает раньше из-за более высокой внутриклеточной осмолярности, вызывая компенсаторную экстравазацию воды из внутриклеточной среды во внеклеточную, что приводит к дегидратации, т.е. обезвоживанию клеток. Осмотический градиент меняется на противоположный во время пассивного оттаивания, вызывая набухание и разрыв клетки. Считается, что для максимального повреждения клеток имеет важное значение более длительное оттаивание после первого замораживания.
В Российской Федерации криоаблация опухолей молочной железы активно проводилась с 2021 г. по 2023 г. в рамках протокола клинической апробации «Метод лечения больных раком молочной железы стадии Т1-2N0M0 с применением пункционной криоаблации и ультразвуковой навигацией при невозможности хирургического вмешательства». Всего в клинической апробации пролечено 30 пациентов (женщины) в возрасте 78,5±7,3 года. Метод применялся для лечения пациентов при наличии противопоказаний к хирургическому лечению или при отказе от его проведения с учетом рисков, связанных с возрастом. Оценка безрецидивной выживаемости проводилась на этапе динамического наблюдения от 1 года до 3 лет после завершения криоаблации, полученный результат составил 86,7% (26 пациентов без рецидива). Дальнейшие результаты ожидаются. По литературным данным безрецидивная выживаемость у пожилых пациентов с I-II ст. РМЖ после хирургического лечения (группа сравнения) составляет от 73,2% до 87,5% (трехлетняя выживаемость), что сопоставимо с результатами клинической апробации.
Исследование Группы Американской коллегии хирургов-онкологов ACOSOG (Alliance) Z1072 представляет собой нерандомизированное исследование II фазы, оценивающее эффективность КА в лечении инвазивного РМЖ размером ≤ 2 см, с внутрипротоковым компонентом ≤ 25% и усилением сигнала от опухоли на МРТ. Патоморфологический анализ подтвердил успех КА в 75,9% случаев. У 24,1% пациентов был выявлен резидуальный инвазивный рак молочной железы и/или внутрипротоковая карцинома in situ (DCIS).
Важным продолжающимся исследованием по оценке безопасности и эффективности КА при раке молочной железы является исследование ICE3, представляющее собой проспективное многоцентровое одногрупповое нерандомизированное исследование, включающее женщин в возрасте ≥ 60 лет с монофокальным инвазивным протоковым раком, визуализируемым на УЗИ, с размером опухоли ≤ 1,5 см, низкой или промежуточной степени злокачественности, гормон-рецептор-положительным и HER2-негативным статусом. Первичной конечной точкой является частота ипсилатеральных рецидивов в течение первых 5 лет. Для оценки промежуточных результатов в периоде наблюдения был проведен трехлетний среднесрочный анализ. Данный анализ показал, что при средней продолжительности наблюдения 34,83±17,96 месяцев (диапазон 0,07–67,55 месяцев) общая частота испилатеральных рецидивов составила 2,06% (4 из 194 пациентов; 95% ДИ: 0,56; 5,19), при этом о сопутствующих нежелательных явлениях, связанных с проведением данной методики не сообщалось. По мнению 95% пациентов и 98% врачей были достигнуты удовлетворительные косметические результаты. В данной популяции результаты сопоставимы с хирургическим вмешательством, но с меньшим количеством осложнений, лучшими косметическими результатами и более коротким периодом восстановления.
Особые преимущества КА заключаются в достаточности зачастую только местной анестезии, поскольку замораживание обеспечивает дополнительную аналгезию, в её минимальной инвазивности и коротким временем пребывания в стационаре после выполнения процедуры.
Иммунотерапия — быстро развивающееся направление в медицине, целью которого является реализация потенциала иммунной системы организма для распознавания и уничтожения злокачественной опухолевой ткани. Хотя данные об эффективности данного вида лечения при РМЖ ранее были ограничены умеренной выраженностью иммунного ответа на большинство опухолей, криоаблация потенциально может повысить иммуногенность опухоли, что может способствовать усилению ответа на иммунотерапевтические агенты. Возникающий в результате криоаблации коагуляционный некроз опухолевых клеток запускает местную воспалительную реакцию, а, также, что важно, вызывает высвобождение интактных опухолевых антигенов, сигналов клеточного стресса и цитокинов 1 типа в кровоток. Эти сигналы приводят к привлечению антиген-презентирующих клеток в опухоль и усиленной презентации опухоль-специфических антигенов Т-клеткам, тем самым индуцируя опухоль-специфический Т-клеточный иммунный ответ. Данное явление было продемонстрировано на животных моделях рака молочной железы, особенно, там, где криоаблация с высокой скоростью замораживания приводила к увеличению количества опухоль-специфических Т-клеток в опухоль-дренирующих лимфатических узлах, уменьшению количества регуляторных Т-клеток и улучшению выживаемости. По сути, местная аблационная терапия превращает опухоль в вакцину in situ, которая индуцирует системный противоопухолевый иммунный ответ.
Важно отметить, что недавние исследования показали возможность КА усиливать экспрессию и иммуногенность опухолевых неоантигенов, что может повысить способность иммунной системы распознавать и уничтожать злокачественные клетки как местно, так и отдаленно. Доказано, что существует связь между аблацией и иммунным ответом. Девитализированная опухоль в течение двух суток после пункционной криоаблации экспрессирует свои антигенные свойства, затем некротизируется, подвергается аутолизу и через 6 месяцев замещается рыхлой соединительной тканью. Обращают внимание опубликованные данные о формировании ответной иммунной реакции у пациентов на фоне резорбции опухолевых антигенов после проведения криотерапевтических процедур. Позитивный первичный иммунный ответ на криоаблацию может являться возможным показанием к проведению адъювантной иммунотерапии. Было замечено, что криоаблация способствует формированию провоспалительного окружения, которое индуцирует высвобождение антигенов, активирующих опухолеспецифический иммунный ответ. Исходя из этого, в небольшом количестве исследований оценивалась эффективность и безопасность сочетания криоаблации с таргетной терапией, основанной на использовании моноклональных антител или ингибиторов контрольных точек. В рандомизированном исследовании II фазы, проведенном McArthur и соавт., сравнивалась периоперационная комбинация ингибиторов контрольных точек ипилумаба (анти-PD-L1) + ниволумаба (анти-CTLA-4) в сочетании с криоаблацией по сравнению с радикальной хирургической операцией при резидуальной (>1,0 см) операбельной опухоли трижды-негативного РМЖ ранней стадии после таксан-содержащей неоадъювантной химиотерапии. Исследование продолжается, но на данный момент уже показано, что комбинация криоаблации с ниволумабом и ипилумабом безопасна и вызывает выраженный внутриопухолевый и системный иммунный ответ.
В рамках протокола клинической апробации, проводимом на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» в период с 2021 г. по 2023 г., для оценки изменения основных показателей иммунного статуса пациентов после криоаблации проведено исследование на базе уровня Т-лимфоцитов (CD3+CD19-), B- лимфоцитов (CD19+CD3-), Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), HLA-DR-позитивных Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD4+HLA DR+) и (CD3+CD8+HLA DR+), CD25-позитивных Т-хелперов (CD3+CD4+CD25+), значения иммунорегуляторного индекса. Формирование ответной иммунной реакции отмечено у 100,0% пациентов на фоне резорбции опухолевых антигенов. Позитивный первичный иммунный ответ на криоаблацию рассматривался как возможное показание к проведению в последующем адъювантной иммунотерапии.
В процессе наблюдения у больных с рецидивом заболевания отмечалось сниженное содержание Т-лимфоцитов за счет снижения количества Т-хелперов p=0,0344 (в группе без рецидива 0,906±0,036, при наличии рецидива 0,625±0,066) и активированных Т-хелперов р=0,0315 (в группе без рецидива 0,137±0,0120, при наличии рецидива 084±0,010). Кроме того, у этой категории больных до начала лечения наблюдалось выраженное снижение B-лимфоцитов р=0,01 (в группе без рецидива 0,191±0,138, при наличии рецидива 0,159±0,117) которое сохранялось после лечения. Таким образом, угнетение Т-клеточного и В-клеточного звена иммунной системы у больных до криоаблации может служить предиктором возникновения рецидива в первый год наблюдения. Таким образом, угнетение Т-клеточного и В-клеточного звена иммунной системы у больных до криоаблации, может служить предикторами рецидива заболевания в первый год наблюдения.
|
