| Аннотация |
Главную роль в реакции на дефицит кислорода, возникающий в норме и при различных заболеваниях, играют транскрипционные факторы семейства HIF (Hypoxia-Inducible Factor) – HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α и HIF-1β, активация которых зависит от длительности гипоксического воздействия. На клеточных линиях человека показано, что HIF-1α регулирует ответ на острый недостаток кислорода (менее 2 ч при 0,5% O2), а HIF-2α – на длительный (более 14 ч при
0,5% O2), при этом за это переключение отвечает HIF-3α и некоторые микроРНК (мкРНК). МкРНК – малые некодирующие молекулы РНК длиной 18–25 нуклеотидов, регулирующие экспрессию генов путем остановки трансляции или разрушения мРНК, в том числе при регуляции HIF-опосредованного ответа на гипоксию. К таким мкРНК относятся miR-107, miR-145, miR-155 и miR-210, роль которых в регуляции клеточного ответа на гипоксию изучается в последние годы, однако индивидуальная устойчивость организма к гипоксии, которая является одним из факторов, влияющих на адаптацию к недостатку кислорода, не учитывается. По данным литературы, лабораторных крыс и мышей можно разделить на высоко- (20-42% популяции), средне- (40-58% популяции) и низкоустойчивых (18-40% популяции) к недостатку кислорода (Kirova Y.I. et al., 2013; Jain K. et al., 2013; Dzhalilova D.Sh. et al., 2018, 2019). Проблема адаптации к недостатку кислорода, ее роль в развитии различных заболеваний долгие годы изучается на организмах с разной устойчивостью к гипоксии, однако молекулярные механизмы регуляции этого процесса на уровне мкРНК у высоко- и низкоустойчивых к недостатку кислорода людей и животных в литературе не представлены.
Гипокситерапия является одним из подходов к лечению и профилактике заболеваний дыхательной и сердечнососудистой систем, а также для подготовки спортсменов (Николаева А.Г. 2006, 2015). На сегодняшний день в литературе охарактеризованы несколько подходов к гипокситерапии – использование различных газовых смесей, воздействие нормобарической интервальной гипоксической гипоксии и гипобарическая барокамерная адаптация. Проведение гипокситерапии в искусственных условиях позволяет определить и ограничить дозу гипоксического воздействия, постепенно увеличивать его интенсивность и исключить "синдром дезадаптации", что обусловлено кратковременным пребыванием в условиях недостатка кислорода. Однако она проводится без предварительной оценки индивидуальной устойчивости к гипоксии и может вызывать негативные эффекты.
Ранее в нашей лаборатории показано, что организмы с низкой устойчивостью к недостатку кислорода характеризуются более тяжелым течением как воспалительных, так и онкологических заболеваний (Dzhalilova D.Sh. et al., 2021, 2023). Единственным способом определения устойчивости к гипоксии у лабораторных животных является тестирование в барокамере с воспроизведением условий сублетальной гипоксии, в то время как у людей данный способ используется только для летчиков и космонавтов. Такое воздействие может оказывать влияние на дальнейшие эксперименты и приводить к патологическим нарушениям, поэтому необходимо создание других способов оценки устойчивости к гипоксии, одним из которых может быть определение экспрессии мкРНК в клетках крови.
В нашей работе у животных с разной устойчивостью к гипоксии впервые будут изучены особенности экспрессии мкРНК и изоформ HIF до гипоксического воздействия и при адаптации к недостатку кислорода.По результатам выполнения проекта будут расширены знания о молекулярно-биологических механизмах процесса адаптации к недостатку кислорода, включая роль микроРНК. Для этого будет проведен широкий круг экспериментов (без воздействия гипоксии, адаптация к физиологической и тяжелой гипоксии) in vivo на адекватном количестве крыс, разделенных по устойчивости к гипоксии. Выбранные подходы и перечень исследуемых молекул позволят создать панель критериев, с помощью которых можно будет предсказывать чувствительность к гипоксии и у людей, что соответствует направлению Н3 Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации.
|
