| Аннотация |
Проект направлен на разработку новых атом- и ресурсоэкономичных («зелёных») методов синтеза органических соединений, обладающих практически полезными свойствами – биологическими, рецепторными. При колоссальном накопленном органической химией инструментарии по созданию молекулярных систем наибольшее (если не исключительное) значение при разработке новых методов отдаётся атомэкономичным методам, позволяющим инкорпорировать максимальное количество атомов взятых исходных соединений в структуру целевого соединения при минимальном количестве отходов. Другой важный аспект – возможность проведения нескольких реакций в одних и тех же условиях или, по крайней мере, в одном реакционном сосуде, что позволяет сократить количество используемых растворителей и уменьшает затраты времени работы оборудования персонала. Этим требованиям отвечают домино-процессы, лежащие в основе настоящего проекта. Ключевые синтетические интермедиаты, потенциал которых предполагается раскрыть в рамках проекта – это аддукты циклических амидинов (2-имидазолинов, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинов) и терминальных алкинов, содержащих электроноакцепторную функцию (кетонную, сложноэфирную, амидную и др.). Данные аддукты можно разделить на три типа – аддукты 1:2 молекулы имидазолина и двух молекул алкина, трёхкомпонентные аддукты молекулы имидазолина и двух разных алкинов, аддукты 1:1 имидазолина и линейной молекулы с двумя терминальнымиэлектронодефицитными тройными связями. Все эти типы аддуктов могут претерпевать домино-трансформации, инициируемые [3,3]-сигматропной перегруппировкой, причём варьирование условий (аэробные/анаэробные, кислотный/основный катализ) позволяет переключать канал домино-превращения с выходом к пятичленным, шестичленным или бициклическим продуктам. Реализация этих направлений позволит создать весьма широкое химическое разнообразие, внутри которого можно ожидать обнаружения новых физиологически активных соединений. Первая группа целевых соединений – циклические амидины, содержащие два ароматических заместителя, один из которых – 3,4,5-триметоксифенильная группа, полученные из этих амидинов аддукты с алкилпропиолатами и тетрагидропирроло[1,2-a]пиразины – продукты их дальнейшей доминотрансформации. Все эти соединения представляют собой гетероциклические аналоги цитотоксического вторичного метаболита растительного происхождения комбретастатина А. Вторая группа – полизамещённые пирролы и тетрагидропирроло[1,2-a]пиразины, полученные на основе циклических амидинов и двух разных алкинов. Эти соединения перспективны с точки зрения поиска новых ингибиторов деацетилаз гистонов (HDAC) – биомишеней, вовлечённых в развитие опухолевого процесса. Среди ранее обнаруженных ингибиторов HDAC есть представители класса тетрагидропирроло[1,2-a]пиразинов, предварительные данные молекулярного докинга, проведённого нами для ряда молекул второй группы подтверждают их перспективность. Третья группа целевых молекул – макроциклические производные настраиваемого размера, содержащие имидазолидиновый, пиррольный, тетрагидропирроло[1,2- a]пиразины и другие фрагменты. Подобные соединения могут выступать в качестве ионофоров, нарушая транспорт через мембрану микробной клетки, вызывая её гибель. Четвёртая группа – поверхностно-активные соединения, производные солей пиридиния. Такие соединения так же обладают противомикробным действием и могут применяться поверхностно.
|
