| Аннотация |
В современной медицинской химии приоритетными задачами являются разработка и усовершенствование лекарственных средств, предназначенных для борьбы с онкологическими заболеваниями. Так, паклитаксел (PTX), являющийся ингибитором митоза и нашедший широкое применение в качестве химиотерапевтического агента, обладает высокой клинической эффективностью, однако его практическое применение ограничено токсическими эффектами (нейтропения, артралгия, мукозит, гепатотоксичность и др.) вследствие недостаточной избирательности по отношению к опухолевым клеткам. Он также обладает низкой растворимостью в водных средах, поэтому с целью ее повышения в состав существующих коммерческих форм PTX вводятся органические растворители и солюбилизаторы, которые способны вызывать нежелательные побочные эффекты, например, аллергические реакции. Конъюгация PTX с гидрофильной молекулой, принимающей участие в метаболических процессах опухолевых клеток, может повысить селективность его действия. Биотин (витамин В7, витамин Н), являющийся водорастворимым витамином, принимает участие в глюконеогенезе, метаболизме аминокислот и биосинтезе жирных кислот, в связи с чем быстро пролиферирующие опухолевые клетки испытывают острую потребность в данном соединении. Системы транспорта биотина гиперэкспрессированы в ряде опухолей человека (аденокарцинома молочной железы, легкого, толстой кишки, карцинома печени, шейки матки, яичников и др.). Эти особенности позволяют рассматривать биотин в качестве избирательного вектора, способного повысить селективность доставки PTX в клетки злокачественных новообразований и, тем самым, привести к его более рациональному использованию в качестве химиотерапевтического агента. Помимо активного нацеливания на опухоль присоединение биотина к паклитакселу будет способствовать тому, что его конъюгат будет обладать способностью образовывать в воде самособирающиеся наночастицы, что является перспективной лекарственной формой, лишённой необходимости применения в её составе различных солюбилизаторов и органических растворителей. Кроме того, наночастицы могут пассивно накапливаться в тканях злокачественного новообразования за счёт эффекта повышенной проницаемости и удерживания, что дополнительно может повысить шансы попадания терапевтического агента непосредственно в опухоль. Настоящий проект направлен на создание и оптимизацию адресных систем доставки противоопухолевого лекарственного агента паклитаксела на основе наночастиц его конъюгата с биотином. В рамках проекта будет оптимизирован способ получения наночастиц на основе конъюгатов биотина с паклитакселом. Влияние различных параметров (тип и количество используемого стабилизатора / ПАВ, количество вводимого конъюгата, тип и длина используемого в составе конъюгата спейсера и др.) на физико-химические свойства и стабильность получаемых наночастиц будет установлена при выполнении исследования. В случае, если введение спейсера не будет мешать конъюгату формировать наночастицы в водных средах, будет получен конъюгат, содержащий стимул-чувствительный линкер, который способен обеспечить более эффективное высвобождение паклитаксела из конъюгата. Будут сравнены профили высвобождения химиотерапевтического агента из двух типов конъюгатов (с и без стимул-чувствительного линкера), гемолитическая активность и цитотоксичность на линиях опухолевых клеток, на основании чего будет выбрано соединение лидер. Таким образом, по результатам предлагаемого исследования будет разработан прототип лекарственной формы на основе конъюгата паклитаксела с биотином, потенциально пригодной для терапии онкологических заболеваний.
|
