| Аннотация |
Метаболический синдром (МС) стал одной из наиболее агрессивных пандемий 21 века, сопровождающейся увеличением заболеваемости СД2, ССЗ, ЖБП, ХБП. Люди с метаболически нездоровым ожирением (МНЗО) почти в три раза чаще развивают СД2 и АГ, чем люди с нормальной массой тела (МТ). МНЗО имеется у 50-90% пациентов с ЖБП, детерминирует развитие 25% случаев ХБП. Риск развития СН среди пациентов с индексом МТ (ИМТ) ≥30 кг/м2 в два раза выше, чем у людей с ИМТ <25 кг/м2. Между тем, риски развития КМЗ значимо зависят от характеристик пациента с ожирением – характер распределения жировой ткани (ЖТ), степень увеличения объема висцеральной ЖТ, преимущественная локализация ЖТ. Эффективность лечения ожирения остается низкой, а накопленные данные указывают, что вероятность эффективного снижения веса и разрешения метаболических отклонений зависит от фенотипа, а значит, необходима разработка алгоритмов выбора терапии на основании ключевых характеристик пациента – картирования ЖТ, экспрессии ключевых генов, гормональных и психологических характеристик. На текущий момент абсолютно не отработаны показания к комбинированной медикаментозной терапии снижения веса, не установлены показания к таргетной противовоспалительной и антифиброзной терапии, в частности ингибитором IL-1. Важной задачей предлагаемого проекта является идентификация групп пациентов с определенными характеристиками ожирения: фенотипическими, включая радиомиксные, генотипическими, психологическими и гормональными, которые наилучшим образом ответят на тот или иной тип лечения, для максимальной персонализации выбора метода лечения.
Научная новизна проекта обеспечивается изучением молекулярно-генетических факторов с использованием комплексного подхода – на клеточных линиях, в эксперименте на животных и в клинических исследованиях (КИ). Провоспалительные цитокины (IL-1, TNF-a), концентрация которых увеличивается при ожирении и МС, секретируются как адипоцитами ЖТ, так и миоцитами, а непростые взаимосвязи между миокинами, адипо- и батокинами модулируют молекулярные события метаболического гомеостаза. В свою очередь повышенные уровни маркеров воспаления положительно коррелируют со снижением мышечной массы и силы, с развитием саркопении. Ассоциация дебюта СН с потерей мышечной массы, особенно у пожилых, актуализирует фенотипический подход в изучении МС. Расшифровка молекулярно-клеточных взаимодействий между клетками бурой и белой ЖТ, скелетными миоцитами может послужить основой для разработки новых таргетных подходов к коррекции как различных фенотипов ожирения, так и саркопении путем усиления регенерации мышечной ткани. В эксперименте с моделированием алиментарного ожирения будет выполнена оценка экспрессии кластеров генов-маркеров браунинга, воспаления, фиброза и ключевых микроРНК, вовлеченных в эти процессы, что позволит изучить изменения метаболизма ЖТ и системные метаболические изменения, будет произведена оценка влияния модификации профиля гормонов ЖКТ после различных типов бариатрических операций на фиброз и ремоделирование миокарда при ишемии. Сравнение в биоптатах ЖТ человека экспрессии тех же кластеров генов позволит определить точность соответствия животной модели ожирения изменениям у человека и возможность трансляции полученных в эксперименте данных о влиянии ингибиторов IL-1 на динамику метаболического риска (МР), воспаление и фиброз, на популяцию пациентов с ожирением. Полученные в КИ данные о влиянии препаратов для лечения ожирения на изменение экспрессии изучаемых кластеров генов, позволит таргетировать воздействие в зависимости от выраженности воспалительных и фиброзных изменений.
В мире радиомиксное картирование ЖТ уже широко внедрено, но в РФ отмечается существенное отставание в данной области. Разработка программ для картирования ЖТ, с классификацией в определенный кластер ожирения и оценкой риска развития факторов МР и КМЗ на основании полученных данных является прорывной разработкой, способной существенно повысить эффективность и точность диагностики МНЗО в РФ.
|
