Мультитаргетные эпигенетически активные препараты энзастаурин и кураксин CBL0137 в терапии ЗНО с аберрантным эпигенетическим профилем
| Название НИОКТР | Мультитаргетные эпигенетически активные препараты энзастаурин и кураксин CBL0137 в терапии ЗНО с аберрантным эпигенетическим профилем |
|---|---|
| Аннотация | Низкий уровень пятилетней выживаемости пациентов при целом ряде злокачественных новообразований (ЗНО) делает актуальной задачу совершенствования химиотерапии опухолей. Возникновение ЗНО является результатом появления мутаций и хромосомных перестроек, а также нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов. Так, изменения в механизмах метилирования ДНК и модификации гистонов, могут влиять на экспрессию онкогенов и генов супрессоров опухолевого роста. Когда традиционные схемы лечения оказываются недостаточно эффективными, комбинированная химиотерапия становится ключевым подходом в борьбе с ЗНО. Подходы к комбинированной химиотерапии с использованием эпигенетически активных агентов в настоящее время активно изучаются, считается, что их использование сделает терапию более адресной и эффективной. В рамках выполнения проекта РНФ №18-75-00115 при скрининге 150 агентов на их эпигенетическую активность мы показали способность ряда противоопухолевых препаратов, включая ремодулятор хроматина кураксин CBL0137 и ингибитор протеиновых киназ энзастаурин, реактивировать экспрессию эпигенетически репрессированных генов. В ходе выполнения проекта РНФ №21-75-10163 был получен ряд приоритетных данных о механизмах их действия. Было показано, что кураксин влияет на метилирование ДНК за счет ингибирования экспрессии ДНК-метилтрасфераз, а также способен ингибировать экспрессию бромодомен-содержащих белков, которые отвечают за распознавание меток ацетилирования и передачу пропролиферативных сигналов. Было установлено, что энзастаурин вызывает снижение глобального метилирования ДНК за счет ингибирования экспрессии ДНК-метилтрансфераз и является ингибитором гистоновых деацетилаз и метилтрансфераз. Эти данные позволили нам подобрать ЗНО, малигнизация которых ассоциирована с эпигенетическими нарушениями, для профилирования вышеуказанных противоопухолевых препаратов. При исследовании эффектов кураксина и энзастаурина в комбинации с препаратами, которые используются в терапии опухолей, обладающих аберрантным эпигенетическим профилем in vitro, было показано, что совместное применение энзастаурина как с цитарабином, так и с даунорубицином приводит к синергическому действию агентов в отношении опухолей кроветворной системы. Такие же эффекты в отношении клеток рака молочной железы и рака предстательной железы были получены при комбинировании кураксина с доксорубицином и паклитакселом. Предварительные in vivo эксперименты по оценке противоопухолевой активности этих препаратов в комбинации с химиопрепаратами подтвердили эффективность применения таких комбинаций. Предлагаемый проект является продолжением этих исследований и направлен на изучение противоопухолевой активности энзастаурина и кураксина in vivo в отношении опухолей с аберрантным эпигенетическим профилем, а также на изучение паттерна их эпигенетического действия. Для этих соединений в ходе предлагаемого проекта будут проведены: 1) анализ противоопухолевой активности in vivo в отношении опухолей с аберрантным эпигенетическим профилем в монорежиме и в комбинации с используемыми препаратами химиотерапии; 2) определение профиля эпигенетического действия препаратов (анализ влияния на ключевые эпигенетические ферменты из классов HDACs, DNMTs, HMTs и BETs) в опухолевых клетках in vitro, а также в образцах опухолей с аберрантным эпигенетическим профилем in vivo; 3) исследование вклада эпигенетических эффектов препаратов в реализацию их противоопухолевой активности при использовании генетических технологий для гиперэкспрессии и нокдауна генов ферментов-мишеней in vitro и in vivo. В результате выполнения проекта будут получены как фундаментальные данные о механизмах действия энзастаурина и кураксина в опухолевых клетках ЗНО, так и прикладные данные, позволяющие разработать подходы к совершенствованию комбинированной химиотерапии ЗНО на основе применения мультитаргетных эпигенетически активных агентов совместно с химиотерапией. |
| Доступ к ОКОГУ исполнителя | False |
| Количество связанных РИД | 0 |
| Количество завершенных ИКРБС | 0 |
| Сумма бюджета | 21000.0 |
| Дата начала | 2025-05-29 |
| Дата окончания | 2027-12-31 |
| Номер контракта | № 25-15-00432 |
| Дата контракта | 2025-05-29 |
| Количество отчетов | 1 |
| УДК | 616-006 |
| Количество просмотров | 24 |
| Руководитель работы | Кирсанов Кирилл Игоревич |
| Руководитель организации | Стилиди Иван Сократович |
| Исполнитель | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ОНКОЛОГИИ ИМЕНИ Н.Н. БЛОХИНА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ |
| Заказчик | Российский научный фонд |
| Федеральная программа | Отсутствует |
| Госпрограмма | — |
| Основание НИОКТР | Грант |
| Последний статус | 2025-10-02 08:19:44 UTC, 2025-10-02 08:19:44 UTC |
| ОКПД | Услуги, связанные с научными исследованиями и экспериментальными разработками в области медицинских наук |
| Отраслевой сегмент | — |
| Минздрав | — |
| Межгосударственная целевая программа | — |
| Ключевые слова | химиотерапия; рак молочной железы; рак предстательной железы; опухоли кроветворной системы; эпигенетическая противоопухолевая терапия; кураксин CBL0137; энзастаурин |
| Соисполнители | — |
| Типы НИОКТР | Поисковое (ориентированные фундаментальные) исследование |
| Приоритетные направления | — |
| Критические технологии | — |
| Рубрикатор | 76.29.49 - Онкология |
| OECD | — |
| OESR | Онкология |
| Приоритеты научно-технического развития | в) переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий; |
| Регистрационные номера | — |